摘要：
噬菌体(噬菌体)是一种专门消灭细菌的病毒。在20世纪初，研究人员试图使用噬菌体作为治疗细菌感染的潜在方法。但后来抗生素出现，噬菌体失宠。然而，随着抗生素耐药性感染的增加，研究人员对噬菌体治疗重新产生了兴趣。在有限的情况下，在用尽所有其他替代方法后，实验性噬菌体疗法成功治疗了多药耐药细菌感染的危及生命的患者。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员及其合作伙伴现在首次成功地将噬菌体疗法应用于小鼠，以治疗一种不被认为是经典细菌感染的疾病：酒精性肝病。该研究于2019年11月13日发表在期刊《自然》上。
医学和胃肠病学教授Bernd Schnabl医学博士说：“我们不仅将特定的细菌毒素与酒精性肝病患者不断恶化的临床结果联系起来，还通过精确编辑肠道菌群和噬菌体找到了打破这种联系的方法。”加州大学圣地亚哥分校医学院，圣地亚哥消化疾病中心主任，由美国国立卫生研究院资助。
高达75%的重度酒精性肝炎(最严重的酒精相关肝病)在诊断后90天内死亡。该病最常用皮质类固醇治疗，但效果不佳。早期肝移植是唯一的治疗方法，但在一些医疗中心只提供给少数患者。事实上，根据美国肝脏基金会的统计，美国每年因为各种原因进行的肝脏移植手术只有8000例左右，等待名单的人数大约为14000人。
酒精本身会直接损伤肝细胞。然而，Bernd和他的团队此前发现，酒精对肝脏还有第二个原因：它减少了天然的肠道抗生素，使小鼠更容易在肝脏中繁殖细菌，加剧了酒精诱导的肝病。在目前的研究中，Bernd的团队-包括世界各地的许多合作者-解决了两个主要问题：肠道细菌如何导致肝损伤？噬菌体可以用来减少细菌，从而缓解酒精性肝病吗？
研究人员发现，肝细胞受到溶素的伤害，溶素是一种由粪肠球菌分泌的毒素，这种细菌在健康的人类肠道中通常很少见。他们还发现，酒精性肝炎患者胆汁中的肠溶素大肠杆菌含量高于健康人。粪肠球菌是目前严重的肝病。对于酒精性肝病患者，超过5%的粪便细菌是肠球菌，而在健康人或酗酒患者中几乎没有。
约80%的酒精性肝炎患者粪便中有粪肠球菌，而30%的患者溶血素阳性。
此外，研究人员发现，酒精性肝炎中近90%的溶细胞素阳性患者在入院后180天内死亡，而溶细胞素阴性的患者约为4%。Schnabl说：“基于这一发现，我们认为在酒精性肝炎患者粪便中检测到溶细胞素基因可能是肝病严重程度和死亡风险的一个很好的生物标志物。”“有一天，我们也许能够根据患者的溶细胞素状况，选择适合他们治疗的患者。”
接下来，研究小组将溶细胞素阳性和溶细胞素阴性的酒精性肝炎患者的粪便转移到小鼠体内。具有细胞溶解素阳性的人源化肠道微生物群的小鼠比没有细胞溶解素的小鼠发展出更严重的酒精诱导的肝病，并且存活率更低。
为了研究噬菌体治疗的潜力，研究人员从污水中分离出四种不同的噬菌体，它们专门针对产生溶细胞素的粪肠球菌。当他们用靶向噬菌体治疗小鼠时，细菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他细菌或非细胞粪肠球菌的对照噬菌体没有效果。
“到目前为止，这种噬菌体疗法只在小鼠中进行了测试，需要进行临床试验来测试这种方法的安全性，并在酒精性肝炎患者中验证我们的发现，”Schnabl说。
加州大学圣地亚哥分校医学院在过去几年中一直处于噬菌体疗法发展的前沿。2016年3月，加州大学圣地亚哥分校精神病学教授汤姆帕特森(Tom Patterson)成为美国第一个通过静脉噬菌体疗法成功治疗多重耐药细菌感染的著名人士，并获得美国美国食品药品监督管理局的紧急批准。药品管理局。
从那时起，加州大学圣地亚哥分校健康中心的其他七名患者接受了噬菌体疗法。在所有情况下，噬菌体疗法都被视为一种实验性操作，需要FDA的紧急批准。为了进一步推动这项工作，加州大学圣地亚哥分校医学院于2018年6月建立了北美首个此类噬菌体应用和治疗创新中心(IPATH)。
Schnabl和这项研究的合著者，加州大学圣地亚哥医学院临床分子微生物实验室主任David Pride博士和德克萨斯州AM大学的Ry Young博士都是IPATH的成员。
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