摘要：
德克萨斯大学安德森癌症中心医学博士研究人员在《细胞》期刊上报告说，通过阻断T细胞上的两个不同检查点的癌症免疫疗法，通过扩大T细胞浸润肿瘤的类型，对癌症发起免疫攻击。
MD Anderson的免疫学和免疫学教授Jim Allison博士说：“这两种疗法中使用的大多数机制并不重叠，这就提供了为什么将它们结合起来比单独使用它们更好的原因。
研究人员分析了用抗CTLA-4或抗PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和被人类黑色素瘤浸润的免疫细胞。他们使用质谱分析33个表面标记和10个细胞内标记来表征浸润细胞。
“在我们知道这些药物如何起作用之前，我们已经取得了检查点封锁的临床成功，”艾莉森说。“在某些方面，这是一个很好的问题，但我们需要更深入地了解这些药物背后的基础科学，以便更有效地为患者使用它们。”艾莉森说，每种类型的检查点抑制剂所使用的细胞机制的发现，为更准确地了解如何单独使用药物以及相互结合使用药物和其他类型的疗法打开了大门。
当他们分析免疫浸润液时，主要作者，艾莉森实验室的博士后研究员斯潘塞魏博士和他的同事们发现，抗CTLA-4治疗扩大了ICOS(一种免疫刺激蛋白)阳性的CD4效应T细胞的存在，这些细胞与小鼠的较小肿瘤密切相关。抗PD-1和抗CTLA-4治疗大大扩展了CD8 T细胞(T细胞家族中最强大的杀手)的存在，这种扩展与小鼠体内较小的肿瘤有关。
这些PD-1阳性的CD8 T细胞具有科学家所说的“衰竭”表型。它们具有非活性标记，包括其他免疫检查点的存在，但不一定已知它们是非活性的，可能仍然具有重要的功能活性。“这些细胞通过抗PD-1得到增强，但它们保持疲惫的表型，这表明当PD-1抗体被撤销时，它们将关闭。”艾莉森说。这支持了长期服用该药物的需要，目前的抗PD-1方案可以提供一两年的治疗。
研究小组在一个黑色素瘤的小鼠模型中进行了这些实验，该模型已知具有很高的免疫原性，易于通过免疫疗法进行治疗，在一个免疫原性差的模型中进行了这些实验——“它更像前列腺癌，而不是黑色素瘤，”艾莉森说。两种药物通过扩大两种肿瘤类型中相同的T细胞浸润来发挥作用，因此其机制似乎与肿瘤特性无关，但肿瘤特性可能会影响反应的大小。
随后，对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示，抗CTLA-4和抗PD-1分别扩增了与小鼠模型中相似的T细胞群体。研究人员指出，需要进一步的研究来证实和进一步理解大规模研究中的这些发现。
Allison发明了免疫检查点阻断作为一种癌症治疗方法，他的研究导致了ipilimumab(Yervoy)和一种治疗免疫系统的方法的发展，而不是直接治疗肿瘤。通过阻断CTLA-4，一种可以关闭免疫反应的T细胞蛋白，ipilimumab释放适应性免疫系统来攻击癌症。随后，其他研究人员开发了可以阻断PD-1的抑制剂，PD-1是T细胞或其主要激活配体PD-L1(在肿瘤和正常细胞中发现)的单独制动器。
美国美国食品药品监督管理局已批准伊马单抗单独或联合用于治疗转移性或不可手术的黑色素瘤。两种PD-1抑制剂已被批准用于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌和非霍奇金淋巴瘤。几种PD-L1抑制剂也已被批准用于各种肿瘤类型。
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